Als alleenstaande moeder Maggie voor een aantal dagen naar Chicago moet voor haar werk, komt impulsieve oom Casey (met de juiste humoristische ondertoon gespeeld door de Britse stand-up comedian Jack Whitehall) op Emily passen. Op een dag, op weg naar school, stuitten ze op een dierencircus/rariteitenkabinet gerund door een excentriek heerschap, Meneer Bridwell (passend gespeeld door John Cleese). Deze wijst Emily op een zeer bijzondere hond, met een heel bijzondere kleur. Emily bedelt bij oom Casey om het hondje, maar deze geeft niet toe. Als het hondje als bij toverslag tóch in het appartement opduikt, gaat het grote avontuur van start.
Clifford is een dag later meer dan ietsje groter geworden, wat zorgt voor hilarische ongelukjes in het appartement. De hond is in New York City ineens een zeer opvallende verschijning, waar veel partijen jacht op maken: de politie, maar vooral ‘bad guy’ Zac Tieran (Tony Hale) , de CEO van Lifegro, een bedrijf dat winst probeert te maken met genetische gemanipuleerde dieren.
Duur: 97 min.